Zwar gelang es Friedrich in bewundernswerter Weise, in wenigen Tagen die Lage wiederherzustellen, doch hatte dieses Missgeschick böse Fernwirkungen: fast die ganze Romagna fiel ab, und auch im übrigen Mittelitalien wurden die Schwierigkeiten immer größer.

Weit schwerer aber noch wogen zwei andere Schicksalsschläge, die den Kaiser ganz persönlich trafen und in der Welt ungeheures Aufsehen erregten: die Untreue zweier vertrauter Freunde.
Sein vielbegünstigter Leibarzt, von Päpstlichen bestochen, reichte ihm einen Gifttrank, doch wurde Friedrich noch rechtzeitig gewarnt. Und sein vertrautester Staatsmann, Peter von Vinea, der mächtigste Mann im Staat nach dem Kaiser, wurde der fortgesetzten Untreue im Amt überführt; er hatte sich in unerhörter Weise bereichert und dadurch die Finanzen des Staates zerrüttet. Der Leibarzt wurde nach qualvollen Martern hingerichtet – Peter von Vinea eingekerkert und geblendet; im Gefängnis hat er sich, wie es scheint, selbst den Tod gegeben. Diese beiden schweren Enttäuschungen verdüsterten dem Kaiser den kurzen Rest seines Lebens.
Nur wenige Monate später traf ihn ein neuer Schlag. Sein bester Feldherr, sein Sohn Enzio, der blondhaarige, hochbegabte Jüngling, de ran Tapferkeit, edler Sitte und Schönheit vor allen Rittern strahlte, geriet in die Gefangenschaft der Bologneser, die ihn zwar vornehm behandelten, aber trotz aller Versprechungen und Drohungen des Kaisers nicht freigaben. Diesem Feuergeist war das furchtbare Los beschieden, dem Untergang seines Geschlechts hinter Kerkermauern von ferne zuzuschauen und ihn sogar noch überleben zu müssen. (er starb 1272 nach dreiundzwanzigjähriger Haft).
Trotz allem stand Friedrich ungebeugt da, einem Sieg näher als einer Niederlage. Denn noch immer bildete sein sizilianisches Königreich die feste, unversehrte Grundlage seiner Macht. Neue große Waffenerfolge in Mittel- und Oberitalien eröffneten glänzende Aussichten, während umgekehrt die finanziellen Mittel des Papstes der Erschöpfung nahe waren. Friedrich war vom gehobensten Siegesbewusstsein erfüllt, von unbeugsamen Willen beseelt.
Da geschah das Unfassbare: er starb völlig unerwartet an einer leichten Erkrankung, die nachlässig behandelt worden war, in dem süditalienischen Dorf Fiorentino, in den Armen seines geliebten Sohnes Manfred, im Dezember 1250.

Im Dom zu Palermo wurde er neben seinen Eltern beigesetzt.
Friedrich starb unbesiegt, aber da ein wirklicher Nachfolger seines Geistes fehlte, hatte sein Tod der staufischen Sache den Untergang gebracht. So hat Innozenz IV. sein Lebensziel erreicht: das Kaisertum lag zu Tode verwundet am Boden. Aber die erbitterten, oft unwürdigen Kämpfe des Papsttums gegen diesen letzten großen Vertreter deutscher Kaisermacht haben sich an der Kirche schwer gerächt. Sie hat diesen Sieg teuer bezahlen müssen. Die Kirche, die sich von ihren eigentlichen Aufgaben so weit entfernt hatte, büßte immer mehr an moralischem Ansehen und an geistlichem Einfluss ein.
In den Herzen der Deutschen aber blieb eine tiefe Sehnsucht nach der versunkenen Kaiserherrlichkeit. Sie fand ihren Niederschlag in der deutschen Kaisersage vom Kyffhäuserberg, dies sich zunächst an Friedrich II. knüpfte, später auf Barbarossa übertragen wurde.
was zuvor geschah